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薬剤の依存性について

ベンゾジアゼピン系薬剤(BZ)と選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)は先行同効薬、すなわちBZはバルビツール酸系薬剤と、またSSRIは三環系抗うつ薬(TCA)と比較して有害事象の発現が低<各科一般臨床において処方される機会が多い。両薬剤に共通する利点である安全性を確保するために身体依存形成に留意し、同時にその対処法に習熟することが必要である。

BZ依存形成には服薬期間の関与が大きい。精神依存形成の臨界期は2〜3ヵ月、身体依存形成には3〜8ヵ月の連用を要する。常用量依存の診断基準は確立されていない。実態に即して下記の5項目を全て満たす状態を「BZ常用量依存」と定義するよう提案されている。

(1)適正目的で開始した臨床用量を6ヵ月以上連用
(2)適正目的に奏効して寛解導入を得ている
(3)使用量の著しい増加を認めない
(4)中断後に、疾患本来の症状が増悪して発現する反跳現象や疾患本来の症状に知覚変容など新規症状が随伴する離脱症状が出現する
(5)計画的な漸減により離脱症状の回避下に薬物中止を得て、BZの再使用無しにQOLの高い社会生活が営めること

BZ常用量依存の出現頻度は疫学調査により異なり40〜50%から80〜90%の範囲に算定する報告が多い。依存形成に寄与する薬物側の要因として、高臨床力値、短時間作用型、高用量、長期投与が指摘されてきた。しかし、「1日量は離脱症状の頻度や重症度と相関しない」、「半減期や最高血中濃度への到達時間は離脱症状の出現頻度とは相関しないが、短時間型BZの離脱症状は中・長期作用型と比較して重篤になる」とする近年の研究報告がある。

寛解導入後BZの中止・減量時の経過は(1)寛解維持、(2)原疾患の再燃、(3)反跳現象、(4)離脱症状、に大別される。

離脱症状の出現は潜行性に存在した常用量依存を後向視性に確認させる。離脱症状は、精神症状(不眠、不安、焦燥、集中力低下、など)、身体症状(筋肉痛、振戦、頭痛、嘔気、など)、知覚障害の3領域から構成される。精神,身体症状は高頻度(30〜70%)に出現するが再燃や反跳現象と症状レベルで重複し特異性は低い。経過、知覚障害の有無が鑑別の要点となる。離脱症状の消長は半減期など薬動態学的要因の関与が大きく、大多数の症例で薬物中止の5日以内に出現し2週間以内に消退する。出現頻度は低いが(10〜40%)、音や光に対する知覚過敏、知覚の質的変化(動揺感、動揺視、金属味など)はBZの離脱症状として特異性が高い。

治療、すなわちBZ中止の対象となるのは、長期BZ使用者のなかで(1)原疾患が既に寛解を得ておリ、(2)再燃に関与しうる状況因を認めず、(3)家庭および社会において期待される役割遂行が可能であリ主観的・客観的にQOLが高いレベルで安定している、一群である。 BZの中止は医師の指導下に計画的な漸減が図られるべきである。反跳現象や離脱症状の併発を監視しつつ2〜4週毎に当初1日量の1/4を減量していく。漸減下に反跳現象や離脱症状が続発すれば、(1)長時間型BZへ置換後に漸減再開、(2)薬理学的に離脱症状を続発しないとされる5-HT agonist付加後にBZ漸減再開(bridge medication)、(3)離脱症状の抑制効果が期待できる別種薬剤(カルバマゼピン、クロニジン、プロプラノロールなど)への置換、2〜4週後に付カロ薬を中止、などの方略が報告されている。

SSRIは、中断後2〜5日をピークに10〜80%の頻度で離脱症状が発現する。症状は、(1)平衡障害(めまい、ふらつき)、(2)知覚障害(電撃様感覚、視覚変容、頭痛、筋肉痛)、(3)消化器症状(悪心、嘔吐)、(4)流感様症状、(5)睡眠障害、(6)精神症状(不安、焦燥、軽躁状態)など多彩である。電撃様感覚、視覚変容は低頻度ながらSSRI離脱時に特異性が高い。発症機序として、(1)一過性かつ急激なセロトニン神経伝達低下、(2)コリン作動性反跳現象、の関与が想定される。

各種SSRIにおいて離脱症状の報告数が最多な薬物はパロキセチンである。各種SSRIで血中濃度低下率と離脱症状発現の2要因間に相関を認めたとの知見があリ、血中半減期が短<活性代謝産物を持だないパロキセチンの薬理特性が発現頻度の高さに関与すると考えられた。離脱症状の予防には漸減による減量、発現時には減量前用量への増量、が推奨されている。パロキセチンの減量は1週に5〜10mgずつ緩徐に行い中止の直前週は下限量(5〜10mg)の隔日投与を選択するなど慎重な対応が必要である。

BZ、SSRIの離脱症状は、(1)処方医の性急な減量や中止、(2)用法・用量指示の不遵守、(3)大量服薬後意識障害からの回復過程、(4)検査や治療を理由とする他科医師の指示、など日常臨床の様々な場面において遭遇しうる。薬物の減量・中止に先立ち原疾患の再燃、反跳現象、離脱症状に関する告知は必須である。また症例特性に応じて行動療法や認知療法を含む非薬物的介入の是非も個別に検討されるべきである。


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うつ状態の治療には薬物療法の他にも心理療法などさまざまな治療方法があるが、抗うつ剤を中心とした薬物療法が最も早く効果を発揮させ、確実に効果を表すとされている。副作用に注意しながら、治療効果が最大限に得られるようにしていくことが大切である。

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